Echappement immunitaire de SARS-CoV-2

Les virus usent de procédés multiples pour échapper au système immunitaire et disposer ainsi du temps nécessaire à leur réplication. Au nombre de ces stratégies, on retrouve notamment : l’inhibition de la réponse humorale, l’interférence, l’inhibition et la modulation des interférons, des cytokines, des chemokines et de l’apoptose ainsi que l’échappement au Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH).

Les virus évoluent en même temps que leur hôte, créant ainsi de nouvelles opportunités et stratégies d’échappement, dont fait bien sûr partie la mutation génétique (SARS-CoV-2 variants).

Lorsque le SARS-CoV-2 pénètre dans la cellule, les récepteurs RIG-I-like (RIG-I et MDA5) ainsi que les récepteurs Toll TLR3, TLR7 et TLR8 impliqués dans l’immunité innée reconnaissent l’ARN simple brin du coronavirus et transmettent le signal en aval aux proteines MAVS (Mitochondrial antiviral-signaling protein), MyD88 (Myeloid differentiation primary response 88) et TRIF (TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β) également impliquées dans la réponse immunitaire. Ce message active la cascade des kinases IKK, laquelle active la réponse inflammatoire via IRF3 (Interferon regulatory factor 3) et NF-κB (Nuclear factor-kappa B), à l’origine de l’expression des IFN-I et des cytokines pro-inflammatoires. C’est dans l’une de ces voies de signalisation que le SARS-CoV-2 parvient à interférer pour échapper à la réponse immunitaire innée attendue.

Différentes protéines accessoires du SARS-CoV-2 semblent capables d’affecter les voies de signalisation de la réponse immune innée et ce à plusieurs niveaux, mais tous convergent vers une inactivation des IFN-1 (par antagonisme avec ses voies de production ou de signalisation).

Génome de SARS-CoV-2 :

Les premiers retours d’expériences montrent que la production d’IFN-1 est notamment antagonisée lorsque :

• ORF9b de SARS-CoV-2 cible NEMO (IKKγ)
• nsp6 se lie à TBK1 pour supprimer IRF3
• nsp13 se lie à TBK1 bloquant ainsi sa phosphorylation
• et lorsque ORF6 bloque la translocation de IRF3 dans le noyau.

Le blocage de la signalisation IFN-1 semble quant à elle apparaitre lorsque :

• Les protéines virales bloquent la phosphorylation de STAT1 (M, nsp1, nsp6, nsp13, ORF3a et ORF7b) ou STAT2 (nsp6, nsp13, ORF7a, and ORF7b)
• ORF6 inhibe la translocation de STAT1 dans le noyau.
• De plus, ORF9c semble être capable de réduire les taux de protéines de signalisation IFN

On notera également que ORF8 peut réguler à la baisse le CMH-I alors que ORF7a et ORF9c semblent avoir d’autres moyens d’inhiber la présentation de l’antigène.
Enfin, on a montré que ORF3 a induit l’apoptose et inhibe l’autophagie.

Mais il reste bien des choses à découvrir et la recherche continue sur la compréhension mécanismes exacts mis en jeu par SARS-CoV-2 pour échapper au système immunitaire.

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Références

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